Method for the treatment of BRCA1/2 mutated cancer

Introducción

Nueva estrategia terapéutica para mejorar la sensibilidad y reducir resistencia al inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs) olaparib en tumores con mutación en BRCA1 y otro tipo de tumores con deficiencia en el sistema de reparación del ADN.

Invención

Se ha desarrollado una nueva estrategia terapéutica basada en la restitución de la conexina43 (Cx43) en células tumorales con deficiencia en el sistema de reparación del ADN debido a mutaciones en BRCA1. Los estudios in vitro se han realizado en células tumorales de de cáncer de ovario, páncreas y en cáncer mama triple negativo BRCA1 mutadas y resistentes a olaparib (Lynparza), inhibidor de las enzimas poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs), como agente para incrementar significativamente el efecto de este compuesto. El restablecimiento de la Cx43 en este tipo de células tumorales consigue sensibilizarlas en alto grado a esta terapia, especialmente en cáncer de mama triple negativo, reduciendo su IC50 casi a la mitad. Mediante esta estrategia se alcanza una aguda reducción de las capacidades tumorales proliferativa, adhesiva y formadora de colonias. Además, se genera un incremento de la autofagia, la acumulación de daño en el ADN de doble cadena (dsDNA) y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como se reduce la capacidad de respuesta de las enzimas PARP vía disminución de la PARilación proteica global, finalmente desembocando en una mayor muerte celular programada por apoptosis, aumentando significativamente su eficacia en células tumorales especialmente resistentes a la terapia.

Estado del desarrollo

Los resultados se han obtenido a partir de estudios in vitro utilizando líneas celulares de cáncer de ovario, cáncer de páncreas y de mama humanas del subtipo triple negativo sin y con mutación en el gen BRCA1. Se están realizando análisis similares en una línea de cáncer de ovario BRCA1 mutada.

Ventajas

El presente proyecto aporta una novedosa estrategia para reducir la resistencia de novo e incrementar la sensibilidad al tratamiento con el inhibidor de PARP olaparib en células de cáncer BRCA1 mutadas.