Enfermedades Metabólicas, Cáncer y Envejecimiento

El grupo de investigación de Enfermedades metabólicas, cáncer y envejecimiento nace con el objetivo de estudiar dos de las patologías más frecuentes en el mundo, el cáncer y la obesidad. Aunque ambas patologías son extremadamente complejas y de naturaleza diferente, se ha observado que en su inicio comparten vías de señalización comunes. Entre nuestros objetivos está estudiar estas vías comunes, su evolución a lo largo de las distintas etapas del ciclo vital y nuevos tratamientos farmacológicos.

LÍNEA 1. ALTERACIONES CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS DURANTE LA OBESIDAD Y TRAS LA PÉRDIDA DE PESO.

Esta línea de investigación está coordinada por la Dra. Susana Sangiao Alvarellos y está centrada en la obesidad, tanto en aspectos clínicos como moleculares. Más específicamente estudiamos, comorbilidades vinculadas a la obesidad, alteraciones hormonales y del tejido adiposo y el efecto que sobre todo ello tiene la cirugía bariátrica, así como los factores que condicionan sus resultados. También estudiamos la relación de los microARNs con los puntos previos.

LÍNEA 2. DIABETES, OBESIDAD Y NUEVOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS. ENSAYOS CLÍNICOS.

Esta línea de investigación clínica está coordinada por el Dr. Alfonso Soto González, Doctor en Medicina y Cirugía y Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición del CHUAC desde el año 2001. Desde el año 2001 ha participado activamente como investigador principal en más de 180 ensayos clínicos relacionados con la diabetes y obesidad y sus complicaciones asociadas, así como de los factores de riesgo cardiovascular como la Hipertesion y Dislipemia. Entre los últimos ensayos clínicos destacan aquellos relacionados con agonistas de GLP-1/GIP y los tripleagonistas»

LÍNEA 3. REGULACIÓN CENTRAL DEL BALANCE ENERGÉTICO.

Esta línea coordinada por el Dr. Luis Varela Fernández se centra en la interacción neurona-glía y el control del balance energético. Su objetivo principal es identificar los diferentes mecanismos subyacentes a la comunicación neurona-glía hipotalámica, implicada en el control de las conductas alimentarias.

LÍNEA 4. CÁNCER.

Esta línea de investigación está coordinada por la Dra. María Elena Rodríguez García-Rendueles y entre sus objetivos se encuentra descifrar los mecanismos moleculares implicados en la formación y progresión del cáncer, especialmente del cáncer de tiroides. También se pretende encontrar a los responsables de la resistencia a los tratamientos anticancerígenos y buscar nuevas dianas terapéuticas.

El grupo contempla las siguientes líneas de investigación a desarrollar en los próximos años:

• Ensayos clínicos en el campo de nuevos tratamientos la diabetes y la obesidad

• Cambios provocados por los agonistas de GLP-1 en la microbiota intestinal y sus metabolitos.

• Delinear la importancia de YAP1 como efector crucial en la progresión de enfermedades metabólicas y cáncer. Para ello se estudiará la respuesta de YAP1a situaciones metabólicas extremas en cultivos primarios y/o líneas celulares de astrocitos, intestino y cáncer de tiroides.

• Convocatoria de Ayudas Atracción de Talento Investigador. Doctores con Experiencia. Comunidad de Madrid. IP: María Elena Rodríguez García-Rendueles. (Fundación IMDEA Alimentación). 2020-2024. 288.822 €. Ref. 2019-T1/BMD-13039,

• Fatty acid trafficking from AGRP neurons to neighboring astrocytes as a functional regulatory hub of energy balance. Ministerio de Ciencia e Innovación. IP: Luis Varela 1. 2022-2025. 157.000 €. Ref. PID2021-125193OA-I00

• Ayudas para contratos Ramón y Cajal 2022. Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades/Agencia estatal de investigación. 244.350€. 2024-2029. Beneficiaria María Elena Rodríguez García-Rendueles. Ref. RYC2022-037984-I.

• Ayudas para contratos Ramón y Cajal 2022. Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades/Agencia estatal de investigación. 244.350€. 2024-2029. Beneficiaria Luis Varela Fernández. Ref. RYC2022-038155-I.

• Estudio del receptor de LDL (LRP1) en astrocitos hipotalámicos en la regulación del balance energético. Gobierno Vasco. IP: Luis Varela. 2023-2024. 32500€. Ref. PIBA_2023_1_0047

Publicaciones

• Real-World Evaluation of Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in Spain (SEMA-RW Study).
  Irene Caballero Mateos, María Dolores García de Lucas, Viyey Kishore Doulatram-Gamgaram, Paloma Moreno-Moreno, Ana Isabel Jimenez-Millan, Manuel Botana-López, Juan Francisco Merino-Torres, Alfonso Soto-Gónzalez, José Carlos Fernández-García, Cristóbal Morales-Portillo. Nutrients. 2024 Aug 3;16(15):2545. doi: 10.3390/nu16152545. PMID: 39125424
• Use of Tirzepatide in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: Scientific Evidence and Practical Aspects.
  Luis A Vázquez, Santiago Tofé-Povedano, Diego Bellido-Guerrero, Marta Botella-Serrano, Alfonso Soto-González, Pedro Mezquita-Raya, Elías Delgado, Carmen Fajardo-Montañana, Cristóbal Morales-Portillo, Ana Causanilles, Miriam Rubio-de Santos, Irene Romera, Esteban Jódar-Gimeno. Diabetes Ther. 2024 Jul;15(7):1501-1512. doi: 10.1007/s13300-024-01587-6. PMID: 38722495
• Identifying advanced MAFLD in a cohort of T2DM and clinical features.
  Ana Maria Sanchez-Bao, Alfonso Soto-Gonzalez, Manuel Delgado-Blanco, Vanesa Balboa-Barreiro, Diego Bellido. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Feb 22:14:1058995. PMID: 36909342.
• Analisis predictivo en diabetes tipo 1: Usando estructuras Big Data.
  Rodríguez; V. Suarez-Ulloa; C. Tilve Álvarez; P. Puig Gallego; A. Soto González; D. Rimada Moral; L. Carrajo García. I+S: Revista de la Sociedad Española de Informática y Salud. 2021. 144: 42-47.
• A Randomized Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Fast-Acting Insulin Aspart Compared With Insulin Aspart, Both in Combination With Insulin Degludec With or Without Metformin, in Adults With Type 2 Diabetes (ONSET 9).
  Wendy S Lane, Elena Favaro, Naveen Rathor, Hak C Jang, Maiken I S Kjærsgaard, Alejandra Oviedo, Ludger Rose, Peter Senior, Giorgio Sesti, Alfonso Soto Gonzalez, Edward Franek. Diabetes Care. 2020 Aug;43(8):1710-1716. doi: 10.2337/dc19-2232. PMID: 32209647
• Efficacy and safety of once-monthly efpeglenatide in patients with type 2 diabetes: Results of a phase 2 placebo-controlled, 16-week randomized dose-finding study.
  Stefano Del Prato, Jahoon Kang, Michael E Trautmann, John Stewart, Christopher H Sorli, Michael Derwahl, Alfonso Soto, Kun-Ho Yoon. Diabetes Obes Metab. 2020 Jul;22(7):1176-1186. doi: 10.1111/dom.14020. PMID: 32128957
• Ghrelin.
  Garcia-Rendueles MER, Varela L, Horvath TL. Trends Endocrinol Metab. 2024 Nov;35(11):1021-1022. doi: 10.1016/j.tem.2024.07.002. Epub 2024 Jul 23. PMID: 39048461
• Yap governs a lineage-specific neuregulin1 pathway-driven adaptive resistance to RAF kinase inhibitors.
  Garcia-Rendueles MER, Krishnamoorthy G, Saqcena M, Acuña-Ruiz A, Revilla G, de Stanchina E, Knauf JA, Lester R, Xu B, Ghossein RA, Fagin JA. Mol Cancer. 2022 Dec 7;21(1):213. doi: 10.1186/s12943-022-01676-9. PMID: 36476495.
• Oncogenic Pathways in Neurodegenerative Diseases.
  Varela L, Garcia-Rendueles MER. Int J Mol Sci. 2022 Mar 17;23(6):3223. doi: 10.3390/ijms23063223. PMID: 35328644. Review.
• Comprehensive Genetic Characterization of Human Thyroid Cancer Cell Lines: A Validated Panel for Preclinical Studies.
  Landa I, Pozdeyev N, Korch C, Marlow LA, Smallridge RC, Copland JA, Henderson YC, Lai SY, Clayman GL, Onoda N, Tan AC, Garcia-Rendueles MER, Knauf JA, Haugen BR, Fagin JA, Schweppe RE. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3141-3151. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2953. Epub 2019 Feb 8.
• Creation of true interspecies hybrids: Rescue of hybrid class with hybrid cytoplasm affecting growth and metabolism.
  Sati L, Varela L, Horvath TL, McGrath J. Sci Adv. 2024 Oct 25;10(43):eadq4339. doi: 10.1126/sciadv.adq4339. Epub 2024 Oct 23.
• Hypothalamic hormone deficiency enables physiological anorexia in ground squirrels during hibernation.
  Mohr SM, Dai Pra R, Platt MP, Feketa VV, Shanabrough M, Varela L, Kristant A, Cao H, Merriman DK, Horvath TL, Bagriantsev SN, Gracheva EO. Nat Commun. 2024 Jul 10;15(1):5803. doi: 10.1038/s41467-024-49996-2.
• microRNA-33 controls hunger signaling in hypothalamic AgRP neurons
  Price NL, Fernández-Tussy P, Varela L, Cardelo MP, Shanabrough M, Aryal B, de Cabo R, Suárez Y, Horvath TL, Fernández-Hernando C. Nat Commun. 2024 Mar 8;15(1):2131. doi: 10.1038/s41467-024-46427-0.
• CerS6-dependent ceramide synthesis in hypothalamic neurons promotes ER/mitochondrial stress and impairs glucose homeostasis in obese mice.
  Hammerschmidt P, Steculorum SM, Bandet CL, Del Río-Martín A, Steuernagel L, Kohlhaas V, Feldmann M, Varela L, Majcher A, Quatorze Correia M, Klar RFU, Bauder CA, Kaya E, Porniece M, Biglari N, Sieben A, Horvath TL, Hornemann T, Brodesser S, Brüning JC. Nat Commun. 2023 Nov 29;14(1):7824. doi: 10.1038/s41467-023-42595-7.
• Paraventricular glia drive circuit function to control metabolism.
  Varela L, Horvath TL. Cell Metab. 2022 Oct 4;34(10):1424-1426. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.012.
• Mitochondrial cristae-remodeling protein OPA1 in POMC neurons couples Ca2+ homeostasis with adipose tissue lipolysis.
  Gómez-Valadés AG, Pozo M, Varela L, Boudjadja MB, Ramírez S, Chivite I, Eyre E, Haddad-Tóvolli R, Obri A, Milà-Guasch M, Altirriba J, Schneeberger M, Imbernón M, Garcia-Rendueles AR, Gama-Perez P, Rojo-Ruiz J, Rácz B, Alonso MT, Gomis R, Zorzano A, D’Agostino G, Alvarez CV, Nogueiras R, Garcia-Roves PM, Horvath TL, Claret M. Cell Metab. 2021 Sep 7;33(9):1820-1835.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.008. Epub 2021 Aug 2.
• Cerebellar Kv3.3 potassium channels activate TANK-binding kinase 1 to regulate trafficking of the cell survival protein Hax-1.
  Zhang Y, Varela L, Szigeti-Buck K, Williams A, Stoiljkovic M, Šestan-Peša M, Henao-Mejia J, D’Acunzo P, Levy E, Flavell RA, Horvath TL, Kaczmarek LK. Nat Commun. 2021 Mar 19;12(1):1731. doi: 10.1038/s41467-021-22003-8.
• Hunger-promoting AgRP neurons trigger an astrocyte-mediated feed-forward autoactivation loop in mice.
  Varela L, Stutz B, Song JE, Kim JG, Liu ZW, Gao XB, Horvath TL. J Clin Invest. 2021 May 17;131(10):e144239. doi: 10.1172/JCI144239.
• Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity.
  Varela L, Kim JG, Fernández-Tussy P, Aryal B, Liu ZW, Fernández-Hernando C, Horvath TL. Sci Adv. 2021 Dec 10;7(50):eabj2814. doi: 10.1126/sciadv.abj2814. Epub 2021 Dec 10.
• Hepatocyte-specific suppression of ANGPTL4 improves obesity-associated diabetes and mitigates atherosclerosis in mice.
  Singh AK, Chaube B, Zhang X, Sun J, Citrin KM, Canfrán-Duque A, Aryal B, Rotllan N, Varela L, Lee RG, Horvath TL, Price N, Suárez Y, Fernandez-Hernando C. J Clin Invest. 2021 Jul 13;131(17):e140989. doi: 10.1172/JCI140989.
• Mitochondrial cristae-remodeling protein OPA1 in POMC neurons couples Ca2+ homeostasis with adipose tissue lipolysis.
  Gómez-Valadés AG, Pozo M, Varela L, Boudjadja MB, Ramírez S, Chivite I, Eyre E, Haddad-Tóvolli R, Obri A, Milà-Guasch M, Altirriba J, Schneeberger M, Imbernón M, Garcia-Rendueles AR, Gama-Perez P, Rojo-Ruiz J, Rácz B, Alonso MT, Gomis R, Zorzano A, D’Agostino G, Alvarez CV, Nogueiras R, Garcia-Roves PM, Horvath TL, Claret M. Cell Metab. 2021 Sep 7;33(9):1820-1835.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.008. Epub 2021 Aug 2.
• GLP-1 Receptor Signaling in Astrocytes Regulates Fatty Acid Oxidation, Mitochondrial Integrity, and Function.
  Timper K, Del Río-Martín A, Cremer AL, Bremser S, Alber J, Giavalisco P, Varela L, Heilinger C, Nolte H, Trifunovic A, Horvath TL, Kloppenburg P, Backes H, Brüning JC. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1189-1205.e13. doi: 10.1016/j.cmet.2020.05.001. Epub 2020 May 19.
• AMPK-Dependent Mechanisms but Not Hypothalamic Lipid Signaling Mediates GH-Secretory Responses to GHRH and Ghrelin.
  Vázquez MJ, Novelle MG, Rodríguez-Pacheco F, Lage R, Varela L, López M, Pinilla L, Tena-Sempere M, Diéguez C. Cells. 2020 Aug 21;9(9):1940. doi: 10.3390/cells9091940.
• Parallel Paths in PVH Control of Feeding.
  Varela L, Horvath TL. Neuron. 2019 May 8;102(3):514-516. doi: 10.1016/j.neuron.2019.04.026.
• MiR-19 Family Impairs Adipogenesis by the Downregulation of the PPARγ Transcriptional Network.
  Juiz-Valiña P, Varela-Rodríguez BM, Outeiriño-Blanco E, García-Brao MJ, Mena E, Cordido F, Sangiao-Alvarellos S. Int J Mol Sci. 2022 Dec 13;23(24):15792. doi: 10.3390/ijms232415792. PMID: 36555437 Free PMC article.
• Thyroid Function Alteration in Obesity and the Effect of Bariatric Surgery.
  Cordido M, Juiz-Valiña P, Urones P, Sangiao-Alvarellos S, Cordido F. J Clin Med. 2022 Feb 28;11(5):1340. doi: 10.3390/jcm11051340. PMID: 35268429 Free PMC article. Review.
• Evaluation of Thyroid Hormone Replacement Dosing in Morbidly Obese Hypothyroid Patients after Bariatric Surgery-Induced Weight Loss.
  Juiz-Valiña P, Cordido M, Outeiriño-Blanco E, Pértega S, Urones P, García-Brao MJ, Mena E, Pena-Bello L, Sangiao-Alvarellos S, Cordido F. J Clin Med. 2021 Aug 19;10(16):3685. doi: 10.3390/jcm10163685. PMID: 34441981 Free PMC article.
• Metabolic recovery after weight loss surgery is reflected in serum microRNAs.
  Sangiao-Alvarellos S, Theofilatos K, Barwari T, Gutmann C, Takov K, Singh B, Juiz-Valiña P, Varela-Rodríguez BM, Outeiriño-Blanco E, Duregotti E, Zampetaki A, Lunger L, Ebenbichler C, Tilg H, García-Brao MJ, Willeit P, Mena E, Kiechl S, Cordido F, Mayr M. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Oct;8(2):e001441. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001441. PMID: 33115818 Free PMC article.
• Altered GH-IGF-1 Axis in Severe Obese Subjects is Reversed after Bariatric Surgery-Induced Weight Loss and Related with Low-Grade Chronic Inflammation.
  Juiz-Valiña P, Pena-Bello L, Cordido M, Outeiriño-Blanco E, Pértega S, Varela-Rodriguez B, Garcia-Brao MJ, Mena E, Sangiao-Alvarellos S, Cordido F. J Clin Med. 2020 Aug 12;9(8):2614. doi: 10.3390/jcm9082614. PMID: 32806629 Free PMC article.
• Central Resistance to Thyroid Hormones in Morbidly Obese Subjects Is Reversed after Bariatric Surgery-Induced Weight Loss.
  Juiz-Valiña P, Cordido M, Outeiriño-Blanco E, Pértega S, Varela-Rodríguez BM, García-Brao MJ, Mena E, Pena-Bello L, Sangiao-Alvarellos S, Cordido F. J Clin Med. 2020 Jan 28;9(2):359. doi: 10.3390/jcm9020359. PMID: 32012985 Free PMC article.
• Beneficial Effects of Bariatric Surgery-Induced by Weight Loss on the Proteome of Abdominal Subcutaneous Adipose Tissue.
  Varela-Rodríguez BM, Juiz-Valiña P, Varela L, Outeiriño-Blanco E, Bravo SB, García-Brao MJ, Mena E, Noguera JF, Valero-Gasalla J, Cordido F, Sangiao-Alvarellos S. J Clin Med. 2020 Jan 13;9(1):213. doi: 10.3390/jcm9010213. PMID: 31941045 Free PMC article.
  Hypothalamic miR-30 regulates puberty onset via repression of the puberty-suppressing factor, Mkrn3.
  Heras V, Sangiao-Alvarellos S, Manfredi-Lozano M, Sanchez-Tapia MJ, Ruiz-Pino F, Roa J, Lara-Chica M, Morrugares-Carmona R, Jouy N, Abreu AP, Prevot V, Belsham D, Vazquez MJ, Calzado MA, Pinilla L, Gaytan F, Latronico AC, Kaiser UB, Castellano JM, Tena-Sempere M. PLoS Biol. 2019 Nov 7;17(11):e3000532. doi: 10.1371/journal.pbio.3000532. eCollection 2019 Nov. PMID: 31697675 Free PMC article.
• Effect of Weight Loss after Bariatric Surgery on Thyroid-Stimulating Hormone Levels in Euthyroid Patients with Morbid Obesity.
  Juiz-Valiña P, Outeiriño-Blanco E, Pértega S, Varela-Rodriguez BM, García-Brao MJ, Mena E, Pena-Bello L, Cordido M, Sangiao-Alvarellos S, Cordido F. Nutrients. 2019 May 20;11(5):1121. doi: 10.3390/nu11051121. PMID: 31137484 Free PMC article.
• Deregulation of miR-324/KISS1/kisspeptin in early ectopic pregnancy: mechanistic findings with clinical and diagnostic implications.
  Romero-Ruiz A, Avendaño MS, Dominguez F, Lozoya T, Molina-Abril H, Sangiao-Alvarellos S, Gurrea M, Lara-Chica M, Fernandez-Sanchez M, Torres-Jimenez E, Perdices-Lopez C, Abbara A, Steffani L, Calzado MA, Dhillo WS, Pellicer A, Tena-Sempere M. Am J Obstet Gynecol. 2019 May;220(5):480.e1-480.e17. doi: 10.1016/j.ajog.2019.01.228. Epub 2019 Jan 29.

TESIS Leídas y Dirigidas

• Estudio de prevalencia del control lipídico de los pacientes del área sanitaria de A Coruña y Cee. Doctoranda: Patricia Suárez García. Fecha de defensa: 08/07/2024. Director: Alfonso Soto González.

• Características clínicas, analíticas, radiológicas y manejo terapéutico de los adenomas hipofisarios clínicamente no funcionantes en el área sanitaria de A Coruña. Doctoranda: Vanessa Alexandra Triviño Yannuzzi. Fecha defensa: 26/04/2024. Sobresaliente. Directores: Susana Sangiao y Fernando Cordido.

• Efecto de la pérdida de peso inducida por la cirugía bariátrica sobre la función tiroidea. Doctoranda: María Cordido Carro. Fecha defensa: 22/03/2023. Sobresaliente Cum laude. Directora: Susana Sangiao.

• Evolución de las alteraciones metabólicas y hormonales de la obesidad grave tras la disminución de la adiposidad mediante cirugía bariátrica. Doctoranda: Paula Juiz Valiña. Fecha defensa: 17/02/2021. Sobresaliente Cum laude. Doctorado europeo y premio extraordinario de doctorado. Directores: Susana Sangiao y Fernando Cordido.

• Avances en la regulación de la obesidad: microARNs, genes y proteínas. Doctoranda: Bárbara María Varela Rodríguez. Fecha defensa: 29/03/2019. Sobresaliente Cum laude. Doctorado europeo y premio extraordinario de doctorado. Directores: Susana Sangiao y Fernando Cordido.

• Implicaciones de la hormona de crecimiento, hormonas gastrointestinales, irisina y microARNs en la obesidad. Doctoranda: María Lara Pena Bello. 15/06/2015. Sobresaliente Cum laude. Directores: Susana Sangiao y Fernando Cordido.

Colaboraciones:

En el ámbito de la investigación clínico los profesionales del grupo forman parte de los equipos de investigación: SELECT Trial Investigators, STEP 9 Study Group, ONWARDS 1 Trial Investigators y SURPASS-4 Investigators. Dichos equipos de investigación participaron en los artículos de investigación que se citan a continuación y que han influido en la generación del conocimiento sobre nuevos fármacos, alguno de los cuales la AEMPS ha incluido recientemente como tratamiento para la obesidad en España.

• Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. Henning Bliddal et al. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1573-1583. Clinical trial. 

• Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. John Deanfield et al. Lancet. 2024 Aug 24;404(10454):773-786. Clinical Trial.

• Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. A Michael Lincoff et al. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.  Randomized Controlled Trial. 

• Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. Julio Rosenstock et al. N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):297-308. Clinical Trial. 

• Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. The Lancet, 2021 398 (10313): 1811-1824.